疼痛难忍。小老鼠杰瑞抬起脚，狂舔自己的脚爪。当科研人员在它脑内的特定区域注射大麻类药物后，疼痛仿佛减轻了——
浙江大学医学院李晓明教授研究团队在中枢神经系统中发现了一条新颖的神经环路，当身体受到疼痛样的伤害性刺激时，来自神经末梢的“报警”信号通过未定带-丘脑神经环路“报告”给大脑皮层：痛！同时，丘脑内特定区域给予大麻类药物能“阻断”该环路的痛觉信息上行传递过程，进而产生镇痛效果。
疼痛时，这群细胞“亮”了
当疼痛发生时，我们的身体经历了什么？英国作家弗吉尼亚·伍尔夫曾说：“若要一个患者向医生描述他的大脑中的疼痛，语言立马干瘪无力。”而对于科学家来说，理解疼痛的脑机制同样是一个难题。
如果把痛感的产生过程理解为信息“高速公路”，那么人类目前已能大致描述其形貌：当机械、化学或者高（低）温等伤害产生时，位于皮肤中的伤害感受器将刺激转换成电信号，并沿初级感觉神经元的神经纤维传入脊髓，经初步整合，通过脊髓丘脑束到达丘脑，再上传至大脑的感觉皮层，最终产生痛觉。
这其中，一个关键“路段”的情况最为神秘，人们对其知之甚少：丘脑。这是大脑中重要的感觉传导中转站。“丘脑外什么核团，哪类神经元，通过怎样的神经环路将疼痛信息传到丘脑，并最终报告给大脑皮层？”多年来，科学界一直在探寻中枢神经系统的疼痛处理机制。李晓明教授决定带领团队对这一“暗箱”展开研究。
在底丘脑的一个叶子形状的核团——未定带（Zona incerta, ZI）内，研究人员对一群小清蛋白（Parvalbumin, PV）阳性的GABA能神经元产生了浓厚兴趣，它们集中位于ZI核团的腹侧。ZI核团有多种神经元亚型，此前的研究表明这一核团可以和脑内其他核团形成广泛的突触联系，与癫痫、防御、进食等行为调节有关，然而ZI在疼痛中的确切作用尚不明确。
第一作者王浩博士设计了多种可诱发小鼠疼痛样行为的实验：比如，用一根纤维针或者辐射热刺激小鼠足底，小鼠会出现迅速抬脚、摆爪或舔爪等疼痛反应。同时，利用在体钙信号记录等方法监测小鼠脑内神经元的实时活动。
“我们发现：当小鼠产生疼痛样行为时，ZIv内的PV阳性神经元正处于活跃状态。”王浩介绍，“如果通过光遗传学的方法激活或者抑制PV阳性神经元的活性，小鼠的疼痛阈值则明显降低或升高。这表明，ZIv内PV阳性神经元参与并可调控疼痛样行为。”
脑内的痛感“要道”
然而，ZIv内的PV阳性神经元并不是信息到达大脑皮层前的“最后一站”。科学家更为关心的是，它的下游核团在哪里，它们如何连接，最终如何完成痛觉信息传递？利用顺向病毒追踪的方法，研究人员成功找到了有效的下游核团——丘脑后核群（Posterior complex of the thalamus, Po），它是丘脑内重要的核团之一，参与调节疼痛。
“在此之前，ZI和Po都被报道过与疼痛有关，并能形成环路连接。而我们的研究第一次揭示了相关的神经元亚型，亚区，神经环路，以及关键分子在疼痛中的调节机制。”王浩博士说。
图：ZIv-Po神经环路连接示意图
这里的“关键分子”，指的是大麻素1型受体（Cannabinoid type 1 receptors, CB1Rs）。研究人员发现，ZIv-Po神经环路突触前大量表达CB1Rs分子。在这条脑内的痛感“要道”上，大麻素1型受体类似一个调控痛感的“开关”。如果在小鼠Po区域局部注射大麻类药物，可以显著增加小鼠的疼痛阈值；相反，如果Po区域局部给予CB1Rs拮抗剂，小鼠的痛觉敏感性就显著提高。
李晓明研究团队首次描述了大麻素类药物对未定带-丘脑神经环路的调控及其在疼痛样行为中的作用。值得注意的是，这一环路与调控机制具有很强的特异性，这为医用大麻更安全有效地应用于临床提供了积极信息。
图：ZIv-Po神经环路突触前CB1Rs蛋白表达典型图
众所周知，大麻类药物因为与许多精神方面的副作用相关，比如易成瘾，所以被许多国家与地区列为违禁类药品。“这与大麻素受体在脑内表达丰富有关，”王浩说，“它广泛分布于哺乳动物的外周神经系统、脊髓以及脑内。”也就是说，当大麻类药物通过外周进入身体，它可能同时激活了多种不同的神经通路，一部分产生了镇痛效果，一部分又诱发了部分精神方面的副作用。
“而在我们的研究中，将大麻类药物局部给予在Po脑区，只影响了小鼠疼痛反应，在小鼠情绪方面没有观察到明显变化。”本论文的共同第一作者博士生何超同学说。
大麻类药物如何“趋利避害”
我们知道，生理条件下疼痛是有益的，它是身体发出的警示信号，提醒我们规避危害。但是，流行病学调查发现，全球大约有20%的成年人被长期性的疼痛困扰，有的严重影响了生活质量，同时还会产生诸多负性情绪，并且目前尚无良好的治疗药物和方案。因此，疼痛及慢性痛研究具有重要意义。
早在几千年前，人类就开始使用大麻干预疼痛、呕吐、癫痫等，但同时，大麻也因成瘾、导致严重的精神症状等被许多国家和地区列为违禁类药品。科学界则没有停止探索的脚步，它们渴望进一步了解大麻类药物的作用机理，让大麻类药物更好造福人类。李晓明研究团队在大麻素1型受体方面具有扎实的研究基础，专注于GABA能神经环路在情感和情感障碍类精神疾病中的作用和机制研究，并且取得了系列原创性研究成果，比如该团队于2019年1月在Nature Medicine上首次报道了一条参与抑郁症发病的神经环路，并揭示了大麻素1型受体在抑郁样症状中的重要调节作用。
本研究首次揭示了大麻素1型受体对未定带-丘脑神经环路的调控及其在疼痛样行为中的作用。李晓明教授认为，这将有助于揭示疼痛的脑内神经生物学基础，加深对疼痛的脑内神经环路机制的理解，对大麻类药物脑靶向治疗疼痛提供理论基础，也为临床治疗疼痛相关疾病提供理论指导和新思路。
Neuron杂志的评审专家认为：“这项研究设计严谨，论文质量高，研究结果新颖，发现一条新颖的调控疼痛的神经环路，揭示了大麻类药物镇痛的一个中枢作用靶点”；“这项研究非常有趣和新颖，研究结果可信，为后续镇痛药物开发等提供了新的靶点”；“这是一个令人印象深刻的研究，利用多种方法揭示了一条新颖的神经环路的功能，在疼痛研究领域有重要意义”。
相关论文于2020年6月4日发表于CELL子刊Neuron杂志。共同第一作者为王浩博士、董平博士、何超博士，冯筱扬、黄玥等研究生和临床医学的本科生也参与了论文的部分工作，通讯作者为李晓明教授。该研究得到了浙江大学医学院陈家东研究员、医学院附属第二医院麻醉科严敏教授的指导和帮助，受到国家自然科学基金重点项目和中国博士后基金面上项目等资助。
图：李晓明教授（中）研究团队成员合影（站立从右到左：余小丹，王浩，冯筱扬，朱毅，孙瑞，丁宇，何超，唐梦宇）
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.04.027
（科学撰稿人 周炜）