夏日炎炎，开个空调凉风习习，殊不知，舒爽的风里可能藏着引发“空调病”的危险分子——嗜肺军团菌。科学家在这类细菌上鉴定出一种新型毒素RavD，它能定向“切割”来自宿主细胞的标签，逃过免疫识别，让自己不断扩增壮大，最终导致重症肺炎。
近日，浙江大学生命科学研究院朱永群实验室将这项研究发表在《自然·微生物学》杂志，博士生万木阳和博士后王小飞为共同第一作者。
眼皮底下作案
嗜肺军团菌，因一场悲剧而得名。
1976年，美国费城“斯特拉福美景”饭店，一场几百名退伍军人的聚会结束后，与会者相继出现高烧、咳嗽、呕吐等症状，34名患者后来医治无效死亡。X光检测显示，他们的肺部受到了感染。研究人员从死者肺部分离出病原菌，在饭店的水龙头和水槽中也找到了它们踪迹。1978年，世界卫生组织（WHO）将它们正式命名为嗜肺军团菌。
图：嗜肺军团菌（来源：网络）
这种短圆身材，长着鞭毛的细菌进入人体后，直冲肺部组织的巨噬细胞而去。巨噬细胞是什么？一类重要的免疫细胞，忠实的“吃货”，专“吃”病原体和一些凋亡的细胞，为肌体清理垃圾，铲除威胁。嚣张的是，嗜肺军团菌不但不躲，而是迎面而上，堂而皇之地进驻到最危险地方——巨噬细胞的胞内。很快，细菌给自己建起膜泡——一个独立的小王国，在里面舒服地生活，并以15分钟一代的速度扩增。一两个细菌进去，成百上千个细菌出来，最终，这场正面袭击会以巨噬细胞的裂解而告终。
图：正在追逐并吞噬细菌（图中小黑点）的巨噬细胞
“嗜肺军团菌能产生300多种效应蛋白，”朱永群说，“效应蛋白俗称细菌毒素，它们各司其职，合力将宿主细胞打败。”
寻找神奇的“剪刀手”
细菌和宿主细胞怎么斗智斗勇？这是朱永群实验室长期关注的问题。朱永群介绍，从酵母到人类几乎所有真核生物中，都存在‘泛素化’这一调节机制，泛素化几乎调节了真核生物所有的信号通路。“细菌很聪明，它不想被宿主细胞消灭，就找泛素化这个关键过程下手。能干扰宿主细胞正常的生命过程，它就‘活’得很happy了。”实验室的目标，就是去一一找出细菌们的“作案”工具。
从泛素化角度上去理解，免疫与感染其实就是宿主细胞的泛素化和病原菌对泛素化的“干扰”之间的较量。泛素化是指一串泛素分子结合到目标蛋白质上的过程。“细胞里的蛋白质不是一成不变的，它们有各自独立的生命过程：生成、发挥功能、被降解。”朱永群说，泛素化，就像在给特定时期给蛋白质打上“标签”，决定蛋白质下一步该往什么方向发展。而细菌见招拆招，用各种方法干扰宿主打“标签”：不让“贴”，让“贴”错地方，或者把标签“切碎”。标签的“切碎”的方式就是典型的“去泛素化”作用。比如，导致我们吃水果沙拉拉肚子的细菌——沙门氏菌，就能切割著名的泛素链K63，终止细胞的免疫反应。
上世纪80年代以来，科学家一直在寻找细菌“去泛素化”的工具。但是，能够切割不带“分叉”的线性泛素链的毒素，一直没有露出真面目。
科学家在试管中设计了一个“破案”场景：底物是线性泛素链，43种细菌的裂解液一一试过去，寻找真正的“剪刀手”。“我们发现，只有嗜肺军团菌有这把特殊的‘剪刀’，而且，它特异地切割线性链，不切割带任何分叉的异肽键泛素链。”朱永群说。科学家可以在试管中直接检测到线性链被嗜肺军团菌“切割”后的游离泛素分子。
“嗜肺军团菌真是一个研究的宝库啊。”其他科研人员也发出了由衷感叹。
“撕牌”反击战
对于特异地针对线性泛素链的“作案”工具，科学家们终于有了明确的搜索范围。“我们后来鉴定出，这个独特的毒素为RavD。”朱永群说。
线性泛素链在细胞生命中功能独特。当嗜肺军团菌最初进入巨噬细胞，搭建膜泡的瞬间，巨噬细胞能识别出这个“闯入者”，会对膜泡“标记”线性泛素链。线性泛素链会引发炎症反应，引导其他吞噬类细胞清除被攻陷的巨噬细胞。“但是细菌很坏，它的RavD毒素能把‘标签’切碎，不让细胞觉察。”朱永群说，“你标记我是异物，我伸出一只‘手’把‘标签’撕掉。它就像是一座危房的‘粉刷匠’，把一个病入膏肓的细胞‘打扮’成健康的细胞，得以躲过宿主的免疫反应。”
嗜肺军团菌的300多个毒素中，人类已经知道其中20多个的功能，RavD是最新被确定功能的细菌毒素。“这种‘切割’是持续不断的。当巨噬细胞又给它贴上一个标签，毒素RavD会继续把它切碎，简直就是一台持续的‘疯狂切割机’。”朱永群说。
科学家趁手的工具？
朱永群认为，研究细菌毒素的目标，一是希望将来能发展出更好的治病防病方案；另一方向，则是从细菌中寻找天然的工具，帮助科学家去研究新的科学问题。“它现在是一种致病的毒素，我们除了想知道它是怎么致病的，还希望能把它利用起来，把它变成一个研究工具。”朱永群说。
图：RavD作用机制模式图
已有的研究表明，线性泛素链在细胞生命中扮演着重要角色，它们参与了胚胎发育、细胞凋亡、炎症产生的信号通路过程。“能够特异地切割线性泛素链的RavD可以改造成一个很好的“开关”，能定向地‘关掉’某个信号通路，通过它，我们或许能对哺乳动物细胞信号通路获得更多的信息。”朱永群说，“也就是说，我们可以利用这种毒素去研究与线性泛素链相关生命过程，这会是一个很好的工具。”
关于嗜肺军团菌，多说几句
回到宏观世界，嗜肺军团菌自1976年首次进入人类视野以来，一直存在于我们的生活环境中。它引起的重症肺炎有一俗称——“空调肺”，因为空调系统是它们生活的小别墅。空调一开，它们就有可能跑到空气中，被人类吸入。我们俗称的“空调病”中，嗜肺军团菌病是较为凶险的一种。
2012年，欧洲杯在波兰弗罗茨瓦夫进行，临近开赛，捷克队预定下榻的Monopol的酒店检测出嗜肺军团菌，得知这一消息，他们立刻将驻地转移到捷克国内。
嗜肺军团菌喜欢温暖潮湿的环境，城市的空调系统、冷热水系统等都是它们的宜居地。许多医院、高级写字楼、酒店和住宅区都对嗜肺军团菌实施监测，以防疫情的爆发。杭州市疾控中心的专家说，嗜肺军团菌是环境监测的一个重要菌种。所以，定期对空调和水管系统进行消毒清洗不是一句空话，预防性的消毒，就能减少嗜肺军团菌干坏事的机会。
（科学撰稿人：周炜 ）