英国伦敦时间2月14日18：00，著名科学期刊《自然》最新一期上线，同期刊登两篇来自浙江大学医学院医学院和求是高等研究院胡海岚团队的研究长文，发表在抑郁症研究方面取得重大突破：课题组揭示了快速抗抑郁分子的作用机制，从全新角度阐释了抑郁症发病机理，并为研发新型抗抑郁药物提供了多个崭新的分子靶点。
常见的麻醉剂，神秘的“K粉”，科学家用它来认识抑郁症
现代社会，抑郁症已成为影响人类生活最严重的精神疾病之一，全球发病率达11%，抗抑郁药物的销售额每年以百亿美金计。过去几十年中，人们逐渐认识到，抑郁症并不是简单的心理出现问题，而是大脑发生了病理性的改变。传统的理论认为，大脑中的一些化学物质，比如和情绪、活力相关的多巴胺、5羟色胺等“快乐激素”的减少引起了抑郁症。目前的抗抑郁药物大都基于这一点来提高全脑“快乐激素”的浓度。
基于科学研究的进步，人类在应对很多疾病时可以做到药到病除。比如，服用抗生素之后几小时就可以有效地抑制炎症感染。然而，“针对精神类的疾病，尤其是抑郁症，药物起效的时间往往非常缓慢，需要几周甚至几个月。而且只在20～30%左右的病人中起效。”胡海岚指出，“这提示目前的抗抑郁药物可能只是间接地起到作用，我们对抑郁症机制的了解可能还没有触及其核心。”
一种抗抑郁领域的“新贵”——氯胺酮为科学家提供了强有力的新线索。它是一种麻醉剂，同时也是毒品“K粉”的主要成分。近年来，科学界注意到，低剂量的氯胺酮会产生快速抗抑郁的效果，起效时间在一小时以内，并且可以在70%以上的难治性抑郁症患者中发挥作用。氯胺酮的快速抗抑郁功效，被科学家称为“整个精神疾病领域近半个世纪最重要的发现”，它迅速引起了脑科学界的研究兴趣：
氯胺酮作用于大脑中的什么部位？在哪些细胞上起作用？它为何能快速起到抗抑郁的效果？这些疑问，将是是人类进一步认识与治疗抑郁症的关键。
抑郁症大脑中有把“机关枪”：簇状放电引发抑郁
胡海岚团队在Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression（氯胺酮阻断外侧缰核簇状放电实现快速抗抑郁）一文中，首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件，而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。
外侧缰核是大脑中海马体下方一个小小的核团，它是大脑的“反奖励中枢”，被认为介导了人的大部分负面情绪：恐惧、紧张、焦虑。它与中脑“奖励中心”的单胺核团”相互“拮抗”，左右着我们的情绪。
众所周知，神经元通过放电向下游发送信息。团队发现，在抑郁症小鼠模型当中，缰核神经元的放电方式发生了显著的变化。“正常小鼠的放电模式是单次放电，而抑郁症小鼠的呈现出了更多的簇状放电行为，就像霰弹枪变成了机关枪，密集高效地射出子弹，发送的信息变得非常高效。”胡海岚说，这种放大的信号强化了外侧缰核对“奖励中心”的抑制，让小鼠感受不到快乐，产生了抑郁。
科学界对于判断动物是否抑郁，有两项经典实验：“强迫游泳”与“糖水偏好”实验：当小鼠掉入水池中，正常小鼠会表现出积极的求生挣扎，而抑郁症小鼠则表现出“行为绝望”——瞬间放弃，进入悬浮不动的状态。糖水偏好实验中，抑郁小鼠不能象正常小鼠那样表现出对糖水的喜爱，体现了动物快感的缺失。
通过光遗传学技术，课题组实时诱发小鼠外侧缰核的簇状放电，神奇的一幕出现了：原本不抑郁的小鼠瞬时地表现出以上多种典型的抑郁行为。科学家说，这是在抑郁症领域内首次实现了只改变某个脑区的放电模式，从而诱发抑郁样行为。
氯胺酮的快速起效的谜团，也在实验中得以解开。原来，外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体NMDAR；而氯胺酮，正好是NMDAR的阻断剂，它的出现，阻断了NMDAR发挥作用，也就完全阻断了外侧缰核神经元的簇状放电，让我们能够重新获得活力、感知快乐。
“这一系列研究阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新脑机制——即氯胺酮可以通过阻断外侧缰核的簇状放电，进而释放对下游单胺类奖赏脑区的过度抑制，最终产生快速抗抑郁的疗效。”胡海岚说。
找到新靶点，未来有望研发安全快速抗抑郁药物
图片来源：Nature
虽然氯胺酮的快速抗抑郁机制已经真相大白，但氯胺酮作为一种毒品，在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限。科学家仍然在寻找和设计更为安全有效的抗抑郁药物。胡海岚团队在研究中，发现了多个崭新的药物靶点。
团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明，位于外侧缰核的另一个离子通道：T型钙通道（T-VSCCs）对神经簇状放电也发挥着重要作用。“在全身或者外侧缰核内局部阻断T-VSCCs，同样产生了快速的抗抑郁效果。”胡海岚说，“这一工作告诉我们，T-VSCCs是一个崭新的抗抑郁分子靶点。”
在同时发表的另一篇《自然》论文Astroglial Kir4.1 in lateral habenula drives neuronal bursts in depression（星形胶质细胞中Kir4.1驱动外侧缰核神经元簇状放电介导抑郁症发生）中，胡海岚团队又揭示了另外一个快速抗抑郁分子靶点——存在于胶质细胞中的的钾离子通道Kir4.1，对引发神经元的簇状放电至关重要。
在多年前和美国Scripps 研究所John Yates实验室的黄超兰和廖鲁健博士的合作中，胡海岚团队通过高通量的蛋白质谱筛选发现了一个内向整流型钾通道，Kir4.1，在抑郁动物模型中的外侧缰核显著地增多。他们随后发现，Kir4.1特异地表达在外侧缰核中的星形胶质细胞（astrocyte）之中。
胶质细胞和神经元细胞是我们大脑中两类不同的细胞。胶质细胞包绕于神经元细胞外，形成一个相对封闭的胞外空间。胡海岚研究团队发现，当星形胶质细胞中钾离子通道Kir4.1的高表达时，神经元释放到胞外空间的离子会被加速清除，导致神经元的超极化，进而诱发簇状放电。“钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系，这是我们发现的大脑中神经元细胞和星形胶质细胞全新的交互机制。”胡海岚说。
在这一系列研究中，胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体NMDAR、T-VSCCs、Kir4.1作为快速抗抑郁分子靶点的有效性，“虽然药物研发的道路很漫长，但是我们已经看见了曙光，并且迈出了第一步。”胡海岚说。
《自然》杂志评审人对这一系列重大突破给予了很高评价：“关于外侧缰核NMDA受体参与介导簇状放电和氯胺酮的抗抑郁作用的发现非常重要、创新，并且具有广泛的意义”，“这篇迷人的论文发现了一种不同寻常的神经元和胶质细胞的相互作用。” 《自然》和另一顶级期刊《科学》还将为这两项工作专门配发评论文章。
胡海岚教授在情绪和社会行为的神经生物学基础这一脑科学前沿方向取得了一系列系统性原创成果。2013年，胡海岚团队曾在《科学》杂志发表论文，揭示了大脑外侧缰核“失望分子”βCaMKII在抑郁症中起着关键作用。“本次研究是上一次研究工作的延续，我们发现了大脑中特殊部位的特殊放电模式与抑郁症的关系，并找到了可能更适合做为药物靶点的‘抑郁分子’。”胡海岚说。
“海岚”之家
胡海岚教授长期从事情感与社会行为的神经机制研究，她先后在美国加州伯克利大学、美国冷泉港实验室、中国科学院上海生命科学研究院从事研究工作，自2015年5月起任职浙大, 双聘于浙江大学求是高等研究院和医学院神经科学研究中心。现在是浙江大学医学院教授，神经科学研究中心执行主任。
本课题主要由博士后崔一卉、杨艳、桑康宁和博士生董一言、倪哲一、马爽爽在胡海岚教授的指导下完成。杨艳、崔一卉、桑康宁和董一言为第一篇nature的共同一作。崔一卉为第二篇nature的一作。第四军医大学武胜昔教授课题组完成了免疫电镜的实验。法国国家科学研究院的Hugues Berry课题组参与构建了钾离子缓冲效应的生物物理模型。其他合作者还包括浙大医学院的李月舟和沈颖课题组。
特别致谢
作者团队希望将这两篇论文献给段树民教授，衷心感谢他为课题带来的灵感，以及他为浙大医学院的无私奉献。他打造的宽松开明的科研氛围使课题受益无穷！
还要特别致谢浙大药学院余露山课题组提供氯胺酮脑内药物浓度的气相质谱检测。课题受到国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金”情感和记忆“重大研究计划、科技部国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项B，高等学校创新引智111计划等资助。
*更丰富视频及图片信息请见：http://mp.weixin.qq.com/s/hbl7HXefQMM2ARQqriYEag
科学撰稿人|周炜
摄影|卢绍庆 高兴就好工作室 课题组
相关论文：
Yang Y, et al. Ketamine blocks bursting in the lateral habenula to rapidly relieve depression. 2018. Nature, doi:10.1038/nature25509.http://nature.com/articles/doi:10.1038/nature25509
Cui YH, et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. 2018. Nature, doi:10.1038/nature25752.
http://nature.com/articles/doi:10.1038/nature25752
媒体关注（部分）：
Nature：https://www.nature.com/articles/d41586-018-01588-z
Science：http://www.sciencemag.org/news/2018/02/anesthesia-drug-ketamine-may-fight-depression-muzzling-bursting-brain-cells
Scientific American:
人民日报：http://paper.people.com.cn/rmrb/html/2018-02/22/nw.D110000renmrb_20180222_5-12.htm
新华社：http://www.xinhuanet.com/tech/2018-02/15/c_1122421263.htm
浙江日报：https://zj.zjol.com.cn/news.html?id=873567
钱江晚报：https://www.thehour.cn/news/113343.html
知识分子：http://mp.weixin.qq.com/s/xBDgAm2ocnr-_qmdfvSweA
环球科学：http://mp.weixin.qq.com/s/NpT6Y3-rUgBL3i-u5fwF0Q